ACTION ET MÉCANISME

- Anti-ulcère gastroduodénal, inhibiteur de la pompe H+/K+. Le pantoprazole est un benzimidazole qui agit comme un inhibiteur spécifique, non compétitif et irréversible de la pompe à protons (IPP) ou ATPase H+/K+, située à la surface de la cellule pariétale gastrique. Le blocage de cette pompe à protons empêche la production d'acide gastrique, à la fois basale et en réponse à un stimulus, quel qu'il soit (acétylcholine, gastrine ou histamine).

Le pantoprazole est un promédicament faiblement basique qui, après absorption, se distribue dans tout l'organisme, notamment dans la lumière des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale. Là, en présence d'un milieu acide, il subit une réaction chimique non enzymatique donnant naissance à la forme active, un dérivé sulfonamido totalement hydrophile, qui tend à s'accumuler dans les canalicules et à se lier à la pompe à protons par des liaisons disulfures avec les résidus cystéine de la chaîne alpha luminale.

En raison de la formation de liaisons covalentes, la seule façon pour la cellule pariétale de récupérer son activité sécrétoire est de synthétiser de nouvelles pompes, ce qui prend beaucoup de temps et explique la longue durée des effets des IPP, qui peuvent durer jusqu'à 4 jours après l'administration d'une dose unique, malgré leur faible t1/2.

Les effets sur la production d'acide commencent à apparaître après 15 à 30 minutes (IV) ou 2,5 heures, et peuvent durer jusqu'à 24 heures. Certaines études ont montré que la sécrétion basale d'acide chlorhydrique ne revient à la normale que 7 jours après l'arrêt du pantoprazole.

MISES EN GARDE SPÉCIALES

- Il est recommandé de confirmer la cicatrisation des ulcérations par endoscopie avant d'arrêter le traitement.

Les IPP peuvent masquer les symptômes des tumeurs digestives de l'œsophage ou de l'estomac. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par IPP pendant une période prolongée, supérieure à un an. Si le patient présente des symptômes tels qu'une perte de poids importante et inexpliquée, des vomissements fréquents, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna, un diagnostic différentiel est recommandé.

- En cas de diarrhée sévère et prolongée, une éventuelle infection à Clostridium difficile sera recherchée.

- Un traitement prolongé par IPP (> 3 mois) peut, dans de rares cas, entraîner une hypomagnésémie sévère, pouvant être associée à une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie. Si le patient présente des symptômes tels que faiblesse, vertiges, tétanie, convulsions ou arythmie cardiaque, il convient de doser son taux de magnésium. En cas d'hypomagnésémie, le patient doit être immédiatement prévenu, le traitement doit être interrompu et une supplémentation en magnésium doit être administrée. Le médecin doit envisager des analyses sanguines régulières pour surveiller son taux de magnésium sanguin.

Les médicaments antiulcéreux peuvent interférer avec le diagnostic des tumeurs neuroendocrines en augmentant les taux de chromogranine A (CgA), un marqueur spécifique, ce qui peut entraîner des faux négatifs. Il est conseillé d'arrêter le traitement antiulcéreux au moins 5 jours avant le test et, si les taux ne sont pas normalisés, de répéter le test 14 jours après son arrêt.

- Surveillance:

* Tests de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine) chez les patients présentant une fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

* Taux de magnésium de base et périodiques chez les patients traités pendant de longues périodes par pantoprazole, traités par digoxine ou par des médicaments pouvant provoquer une hypomagnésémie, tels que les diurétiques.

- Co-administration avec des AINS : L’utilisation du pantoprazole pour la prévention des ulcères gastroduodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs doit être réservée aux patients nécessitant un traitement continu par AINS et présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales. Ce risque accru doit être évalué en fonction des facteurs de risque individuels, par exemple, un âge avancé (> 65 ans), des antécédents d’ulcère gastrique ou duodénal, ou une hémorragie digestive haute.

CONSEILS AUX PATIENTS

- N'arrêtez pas le traitement avant l'avis de votre médecin, même si les symptômes ont disparu. Un arrêt prématuré du traitement pourrait entraîner une réapparition des symptômes.

- Si vous suivez un traitement « à la demande » (administré dès l'apparition des symptômes), informez votre médecin et/ou votre pharmacien de toute modification de vos symptômes habituels.

- Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez.

- Informez votre médecin et/ou votre pharmacien si vous présentez l’un de ces symptômes :

* Diarrhée intense et/ou persistante.

* Perte de poids importante et inexpliquée, vomissements fréquents, difficulté à avaler ou présence de sang dans les vomissures ou les selles.

* Fatigue inexpliquée, étourdissements, raideur musculaire, convulsions ou arythmies cardiaques.

* Apparition de lésions cutanées, notamment dans les zones exposées au soleil, accompagnées de douleurs articulaires.

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité au pantoprazole, à tout autre IPP ou à tout autre composant du médicament.

ÂGE AVANCÉ

Aucun problème particulier nécessitant un ajustement posologique n'a été signalé chez les personnes âgées. Cependant, il convient de noter que chez les patients de plus de 65 ans, une diminution physiologique de la fonction hépatique peut survenir.

EFFETS SUR LA CONDUITE

Il ne semble pas avoir d'effets secondaires importants. Les étourdissements sont rares, et une vision floue et des vertiges sont rares.

GROSSESSE

Sécurité animale : L’administration chez le rat et le lapin à des doses supérieures à celles recommandées pour l’homme n’a pas été associée à des effets tératogènes ou embryotoxiques.

Sécurité chez l'humain : La sécurité gestationnelle des IPP (dont le lansoprazole, l'oméprazole et le pantoprazole) a été évaluée dans plusieurs essais cliniques et méta-analyses, et aucun effet tératogène ni embryotoxicité n'a été observé, bien que ceux-ci ne puissent être totalement exclus, notamment en cas d'effets indésirables fœtaux rares ou d'apparition tardive. Cependant, d'après les données issues d'études animales, le risque n'est pas considéré comme très élevé.

On ignore si le pantoprazole peut traverser la barrière placentaire, mais son faible poids moléculaire le rend possible. D'autres IPP, comme l'oméprazole, sont capables de franchir cette barrière. Cependant, en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques et de sa faible t1/2, la quantité pouvant atteindre le fœtus est estimée peu élevée.

Il est recommandé de l’utiliser avec prudence, en limitant son utilisation aux situations où il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques plus sûres et où les bénéfices l’emportent sur les risques possibles.

Effets sur la fertilité : Le pantoprazole n'a pas eu d'effet négatif sur la fertilité chez l'animal. Aucune étude spécifique sur ses effets sur la fertilité n'a été menée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le pantoprazole est un promédicament et, après absorption et distribution dans la cellule pariétale, il est transformé par une réaction chimique catalysée en milieu acide en dérivé sulfonamido actif.

Sa pharmacocinétique est linéaire à des doses comprises entre 10 et 80 mg.

INDICATIONS

- Traitement à court terme des symptômes du [REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN], tels que l'[HYPERACIDITÉ GASTRIQUE] ou la régurgitation acide chez l'adulte.

INTERACTIONS

- Anticoagulants oraux. Des cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés chez des patients traités par un anticoagulant et un IPP. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de ce médicament et une surveillance de l'INR est recommandée.

- Clopidogrel. Une diminution de l'effet antiplaquettaire a été rapportée chez des patients traités par oméprazole. Le pantoprazole ne semble pas interagir avec le clopidogrel, bien qu'une prudence soit recommandée lors de son utilisation et une surveillance étroite de son effet.

Médicaments dont l'absorption dépend du pH. L'augmentation du pH induite par les antiulcéreux pourrait modifier l'absorption de certains médicaments en favorisant ou en réduisant leur dissolution dans le milieu aqueux du contenu gastrique. Ainsi, une augmentation de l'absorption de la digoxine a été observée, ainsi qu'une diminution de l'absorption des antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, posaconazole), du mycophénolate mofétil, de la rilpivirine, de la vitamine B12 et des inhibiteurs de la tyrosine kinase (dasatinib, erlotinib, géfitinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib).

La toxicité de la digoxine est rare, mais compte tenu de ses effets graves, la prudence est de mise chez les patients âgés traités à fortes doses. Une surveillance des taux plasmatiques de digoxine est recommandée.

- Inducteurs/inhibiteurs enzymatiques. Le pantoprazole est métabolisé par le CYP2C19 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4 ; ses concentrations plasmatiques pourraient donc être modifiées par des inhibiteurs puissants (fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou des inducteurs (rifampicine) des deux isoenzymes. Les médicaments n'agissant que sur une seule isoenzyme, en particulier le CYP2C19, prédominant, présentent également certains risques. Un ajustement posologique n'est pas jugé nécessaire, car l'effet serait similaire à celui observé chez les métaboliseurs lents, mais il pourrait être plus important en cas d'insuffisance hépatique sévère et de traitement au long cours.

- Inhibiteurs de protéase (IP). Les IPP peuvent modifier les concentrations plasmatiques de certains IP, soit en augmentant le pH, soit en inhibant le CYP2C19.

Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de nelfinavir et d'atazanavir ont été rapportées. L'association de ces médicaments avec le nelfinavir ou l'atazanavir n'est pas recommandée. Si cette association est inévitable, il est recommandé d'augmenter la dose d'atazanavir de 300 à 400 mg et de ne pas dépasser la dose de pantoprazole de 20 mg/24 h. Cependant, cette augmentation de dose n'a pas totalement neutralisé l'effet sur les concentrations plasmatiques d'atazanavir ; il est donc conseillé d'évaluer la réponse du patient.

Une augmentation des taux de saquinavir allant jusqu’à deux fois a été décrite.

Enfin, aucun changement pharmacocinétique significatif n’a été observé lors de l’association avec l’amprénavir, le darunavir, le fosamprénavir, le lopinavir ou le tipranavir.

- Méthotrexate. Les IPP peuvent augmenter les concentrations sériques de méthotrexate. L'arrêt temporaire de l'agent antiulcéreux peut être conseillé chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate.

Aucune interaction médicamenteuse n’a été constatée lors de l’association avec des antiacides, du métoprolol ou de la théophylline.

LACTATION

Sécurité animale : Des études animales ont montré l’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel.

Sécurité chez l'humain : Le pantoprazole est excrété dans le lait maternel en faible quantité et devient indétectable 6 heures après administration. On estime que la dose reçue par un nourrisson allaité représenterait environ 0,14 % de la dose administrée à la mère. Les conséquences potentielles pour le nourrisson allaité sont inconnues, mais il convient de noter que les IPP sont acido-labiles à pH acide, raison pour laquelle ils sont administrés par voie orale sous des formes gastro-résistantes. Il est recommandé d'interrompre l'allaitement ou d'éviter son administration en fonction du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par pantoprazole pour la mère.

ENFANTS

La sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été évaluées, son utilisation n’est donc pas recommandée.

RÈGLES POUR UNE ADMINISTRATION CORRECTE

- Comprimés gastro-résistants : Avaler entiers avec un verre de liquide. Ne pas croquer, écraser ou casser.

Administration avec de la nourriture : administrer 1 heure avant l'un des principaux repas.

POSOLOGIE

« ADMINISTRATION ORALE »

- Adultes :

POSOLOGIE EN CAS D'INSUFFISANCE HÉPATIQUE

- Insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

- Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : dose maximale 20 mg/24 h.

POSOLOGIE EN CAS D'INSUFFISANCE RÉNALE

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

PRÉCAUTIONS

- [INFECTIONS DIGESTIVES]. L'augmentation du pH gastrique induite par les antiulcéreux pourrait favoriser la colonisation du tube digestif par certains micro-organismes pathogènes, tels que Salmonella, Campylobacter et même Clostridium difficile, chez les patients hospitalisés. Un diagnostic différentiel de [COLITE PSEUDOMEMBRANAIRE] est recommandé chez les patients traités par antiulcéreux qui développent une diarrhée sévère.

- Traitement à long terme. Les médicaments antiulcéreux éliminent les symptômes associés aux troubles de l'acidité gastrique, fréquents dans les affections malignes telles que le cancer de l'estomac ou de l'œsophage. Il existe donc un risque de retarder le diagnostic de ces affections.

Il est recommandé aux patients recevant un traitement prolongé, d'une durée supérieure à un an, de bénéficier d'une surveillance régulière et de signaler la présence d'autres symptômes associés à ces néoplasmes, tels qu'une perte de poids importante et inexpliquée, des vomissements récurrents, une dysphagie ou des vomissements de sang ou de selles. En cas de suspicion d'un problème digestif grave, un diagnostic différentiel est recommandé.

- [CARENCE EN CYANOCOBALAMINE]. L'augmentation du pH induite par les médicaments antiulcéreux pourrait diminuer l'absorption de la cyanocobalamine. Il est donc recommandé d'en tenir compte chez les personnes présentant de faibles réserves de cette vitamine, comme les patients souffrant de [MALNUTRITION] ou suivant un régime végétarien strict sans supplémentation en cette vitamine, ou dans des situations où son absorption pourrait être réduite, comme l'[ALCOOLISME CHRONIQUE], la [MALABSORPTION INTESTINALE] ou des situations pouvant entraîner une malabsorption, comme une [MALADIE INFLAMMATOIRE INTESTINALE] ou des interventions chirurgicales majeures du système digestif.

- [HYPOMAGNÉSÉMIE]. Le traitement par IPP a été associé à des cas graves d'hypomagnésémie, potentiellement associés à une [HYPOCALCÉMIE]. Sa fréquence n'a pas été estimée, mais elle est considérée comme rare. Cependant, l'utilisation répandue de ces médicaments doit être prise en compte, leur impact clinique pouvant être significatif. La plupart des patients présentant une hypomagnésémie suivaient un traitement au long cours (au moins 3 mois, et principalement 1 an).

Les taux de magnésium doivent être surveillés au début du traitement et périodiquement tout au long du traitement chez les patients sous traitement à long terme par IPP, digoxine ou médicaments susceptibles de provoquer une hypomagnésémie, tels que les diurétiques.

Si des symptômes d'hypomagnésémie apparaissent, tels que fatigue, étourdissements, tétanie, délire, convulsions ou arythmie cardiaque, le taux de magnésium sera mesuré. L'hypomagnésémie répond à l'arrêt des IPP et à la supplémentation en magnésium.

- [OSTÉOPOROSE]. L'administration d'IPP à fortes doses et pendant des périodes prolongées (> 1 an) a été associée à un risque accru de fractures de la hanche, du poignet et des vertèbres, en particulier chez les personnes âgées et celles présentant des facteurs de risque. Par conséquent, il est recommandé aux femmes atteintes d'ostéoporose de suivre un traitement et de bénéficier d'un apport adéquat en calcium et en vitamine D.

- [PNEUMONIE]. Le traitement par IPP a été associé à des cas de pneumonie, notamment de pneumonie communautaire (PC), de pneumonie interstitielle et de pneumonie nosocomiale. Le risque semble plus élevé chez les patients qui viennent de commencer le traitement (surtout depuis moins de 2 jours) que chez les patients sous traitement au long cours.

- [LUPUS ÉRYTHÉMATEUX CUTANÉ SUBAIGU] (LECS). Les IPP ont été associés à de très rares cas de lupus érythémateux cutané subaigu. Si des lésions cutanées apparaissent, notamment sur les zones exposées au soleil, accompagnées d'arthralgies, il convient d'envisager l'arrêt du traitement. Les patients atteints de LECS dû à un IPP peuvent présenter à nouveau cette affection s'ils reçoivent un autre IPP.

- Interférences analytiques. L'augmentation du pH gastrique induite par les médicaments antiulcéreux peut augmenter les taux plasmatiques de gastrine (qui reviennent généralement à leur valeur initiale dans les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement) et de chromogranine A (CgA).

La CgA est un marqueur spécifique des tumeurs neuroendocrines ; les médicaments antiulcéreux peuvent donc entraîner des faux positifs lors de tests diagnostiques. Par conséquent, tout médicament antiulcéreux doit être arrêté au moins 5 jours avant le dosage de la CgA. Si les taux de CgA ne se sont pas normalisés pendant cette période, le test doit être répété 14 jours après l'arrêt du médicament antiulcéreux.

- [INSUFFISANCE HÉPATIQUE]. Le pantoprazole étant principalement éliminé par métabolisme hépatique, une accumulation médicamenteuse peut survenir. Cependant, aucune accumulation n'a été observée après administration quotidienne et, de fait, aucun ajustement posologique ne semble nécessaire. Une prudence est recommandée, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), chez lesquels la fonction hépatique (taux de transaminases) doit être surveillée. En cas d'augmentation significative, interrompre le traitement par pantoprazole.

-

EFFETS INDÉSIRABLES

Le pantoprazole est généralement bien toléré et, lors des essais cliniques, seuls 5 % des patients ont présenté des effets indésirables, généralement légers et transitoires. Les effets indésirables du pantoprazole semblent être indépendants de la dose.

Les effets indésirables sont décrits selon chaque intervalle de fréquence, en considérant comme très fréquents (> 10 %), fréquents (1-10 %), peu fréquents (0,1-1 %), rares (0,01-0,1 %), très rares (< 0,01 %) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

- Digestif : peu fréquents [NAUSÉES] et [VOMISSEMENTS], [DOULEURS ABDOMINALES], [DIARRHÉE], [CONSTIPATION], [FLATULENCES], [DISTENCE ABDOMINALE], [BOUCHE SÈCHE].

- Foie : peu fréquent [transaminases élevées] (AST, ALT et GGT) ; rare [hyperbilirubinémie] ; fréquence inconnue [ictère], [insuffisance hépatique], [hépatite].

- Cardiovasculaire : peu fréquent [TROUBLES DE L'ÉLECTROCARDIOGRAMME] ; fréquence inconnue [THROMBOPHLÉBITE].

- Neurologiques/psychologiques : peu fréquents [MAL DE TÊTE], [ÉTOURDISSEMENTS], [SOMNOLENCE], [INSOMNIE] ; rares [DYSGEUSIE], [DÉPRESSION] ; très rares [DÉSORIENTATION] ; fréquence inconnue [HALLUCINATIONS], [CONFUSION], [PARESTHÉSIE].

- Respiratoire : fréquence inconnue [PNEUMONIE].

- Appareil génito-urinaire : peu fréquent [DYSFONCTION ÉRECTILE] ; rare [GYNÉCOMASTIE] ; fréquence inconnue [NÉPHRITE INTERSTIALE].

- Dermatologique : peu fréquent [ÉPURATIONS CUTANÉES], [PRURIT] ; rare [ANGIO-ŒDÈME], [URTICAIRE] ; fréquence inconnue [RÉACTIONS DE PHOTOSENSIBILITÉ], [ÉRYTHÈME MULTIFORME], [SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NÉCROLYSE ÉPIDERMIQUE TOXIQUE], [LUPUS ÉRYTHÉMATEUX CUTANÉ SUBAIGU].

- Allergique : rare [RÉACTIONS D'HYPERSENSIBILITÉ], y compris [ANAPHYLAXIE].

- Musculosquelettiques : peu fréquent [FRACTURE DE LA HANCHE], [FRACTURE VERTÉBRALE] ou du poignet ; rare [ARTHRALGIE], [MYALGIE] ; fréquence inconnue [RHABDOMYOLYSE].

- Ophtalmologique : rares [TROUBLES DE LA VISION], tels que [VISION FLOUE].

- Hématologiques : peu fréquent [éosinophilie] ; rare [agranulocytose] ; très rare [thrombocytopénie], [leucopénie], [pancytopénie] ; fréquence inconnue [neutropénie].

- Métabolique : rare [HYPERCHOLESTÉROLÉMIE], [HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIE], [PRISE DE POIDS], [PERTE DE POIDS] ; fréquence inconnue [HYPONATRÉMIE], [HYPOMAGNÉSÉMIE], [HYPOCALCÉMIE], [HYPOKALÉMIE], [HYPERGLYCÉMIE] ; [CARENCE EN CYANOCOBALAMINE].

L'hypomagnésémie peut se manifester par une asthénie, des vertiges, une tétanie, un délire, des convulsions ou une arythmie cardiaque, entre autres. Si des symptômes apparaissent, le taux de magnésium sera mesuré. L'hypomagnésémie répond à l'arrêt des IPP et à la supplémentation en magnésium.

- Généralités : peu fréquent [SENSATION MASCULINE], [ASTHÉNIE], [FATIGUE] ; rare [FIÈVRE], [ŒDÈME MALLÉOAIRE].

SURDOSE

Symptômes : Des doses allant jusqu’à 240 mg (iv) ont été administrées sur une période de 2 minutes sans effets indésirables.

Mesures à prendre :

- Antidote : Il n’existe pas d’antidote spécifique.

- Mesures générales d'élimination : il ne devrait pas être facilement dialysable en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.

- Suivi : état clinique du patient.

- Traitement : symptomatique.