AZIONE E MECCANISMO

- Il paracetamolo è un derivato para-amminofenolo, con attività analgesica e antipiretica.

* Effetto analgesico. Il suo meccanismo d'azione non è completamente compreso, ma sembra essere principalmente mediato dall'inibizione della cicloossigenasi centrale, in particolare della COX-2, riducendo così la sintesi di prostaglandine. Ha anche un certo effetto periferico bloccando la generazione di impulsi nervosi dolorifici. Un possibile effetto periferico è anche suggerito dall'inibizione della sintesi di prostaglandine, dall'attivazione del recettore dei cannabinoidi CB1, dalla modulazione delle vie di segnalazione serotoninergiche o degli oppiacei, dall'inibizione della sintesi di ossido nitrico o dall'iperalgesia indotta dalla sostanza P.

* Effetto antipiretico. Agisce sul centro termoregolatore ipotalamico, inibendo la sintesi delle prostaglandine e gli effetti dei pirogeni endogeni. Ciò porta a vasodilatazione periferica, aumento del flusso sanguigno cutaneo e aumento della sudorazione, che contribuiscono alla perdita di calore.

Alla stessa dose, si ritiene che abbia una potenza analgesica e antipiretica simile all'acido acetilsalicilico (ASA). Gli effetti sono massimi dopo 1-3 ore e durano per 3-4 ore.

A differenza dell'ASA e di altri FANS, non ha un'attività antinfiammatoria apprezzabile, se non in alcune patologie non reumatiche, sebbene questa non sia significativa. Un vantaggio rispetto ai FANS è che non solo non inibisce la sintesi di prostaglandine gastriche, ma sembra aumentarla, non causando quindi effetti collaterali gastrointestinali. È inoltre privo di effetti antiaggreganti piastrinici.

AVVERTENZE SPECIALI

- Sebbene non riduca significativamente l'infiammazione, sono stati ottenuti effetti molto positivi nei processi artritici del ginocchio, probabilmente grazie al suo effetto analgesico.

- Monitoraggio:

* Funzionalità renale ed emocromo nei pazienti trattati per periodi di tempo prolungati.

* Funzionalità epatica basale e periodica nei pazienti ad alto rischio di epatotossicità.

ANZIANI

È stata segnalata una riduzione dell'eliminazione nei pazienti anziani. Alcuni produttori raccomandano di ridurre la dose del 25% rispetto ai giovani adulti, ma altri non ritengono questa precauzione necessaria.

CONSIGLI PER IL PAZIENTE

- Può essere assunto con o senza cibo. L'assunzione a stomaco vuoto accelera gli effetti analgesici, ma non la loro intensità.

- Non superare le dosi raccomandate né utilizzare per più di 10 giorni senza consultare un medico. Interrompere il trattamento non appena i sintomi scompaiono.

- Consultare il medico e/o il farmacista se il dolore persiste dopo 5-10 giorni di trattamento (3-5 giorni nei bambini; 2 giorni in caso di dolore faringeo), se la febbre dura più di 3 giorni o se i sintomi peggiorano o ne compaiono di nuovi.

- I pazienti che consumano regolarmente quantità significative di alcol (3 o più drink al giorno) dovrebbero limitare le dosi di paracetamolo per prevenire danni al fegato.

- In caso di sovradosaggio, consultare un medico e/o un farmacista, anche se non si manifestano sintomi.

CONTROINDICAZIONI

- [ALLERGIA AL PARACETAMOLO] o a qualsiasi altro componente del farmaco.

- Malattia epatica grave e attiva.

GRAVIDANZA

Sicurezza animale : Non sono stati registrati effetti teratogeni negli studi sugli animali.

Sicurezza umana : un'ampia mole di dati su donne in gravidanza non indica tossicità fetale/neonatale o malformazioni congenite. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico dei bambini esposti al paracetamolo in utero hanno prodotto risultati inconcludenti.

Il paracetamolo attraversa la barriera placentare. Sono stati condotti diversi studi di coorte sulla sicurezza del paracetamolo orale nelle donne in gravidanza. Questi studi non hanno mostrato un aumento del rischio di difetti congeniti, difetti cardiaci o aborto spontaneo. Esistono prove che il suo uso durante gli ultimi due trimestri possa essere associato a un aumento del rischio di respiro sibilante nel primo anno di vita.

Si sono verificati alcuni casi isolati di gravi reazioni avverse nei bambini di madri che hanno assunto paracetamolo durante la gravidanza, tra cui grave anemia, epatotossicità e nefrotossicità (queste ultime due fatali). Tuttavia, questi sintomi sembrano essere dovuti a un sovradosaggio da parte della madre.

Il paracetamolo orale, alle dosi raccomandate e usato in modo appropriato, è considerato un analgesico/antipiretico sicuro durante la gravidanza. È stato utilizzato subito prima del parto in donne con febbre secondaria a corioamnionite, con significativi miglioramenti delle condizioni del feto e del neonato osservati dopo il ritorno alla normalità della temperatura materna. Tuttavia, il suo uso a dosi elevate o per periodi di tempo prolungati potrebbe essere associato a epatotossicità fetale.

Tuttavia, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia nelle donne in gravidanza, si raccomanda di evitare l'uso parenterale, a meno che i benefici previsti non superino i potenziali rischi.

Effetti sulla fertilità : negli studi sugli animali, il paracetamolo ha causato atrofia testicolare e riduzione della spermatogenesi a dosi elevate. Non è noto se questi dati possano essere estrapolati agli esseri umani.

FARMACOCINETICA

- Assorbimento: il cp terapeutico è di circa 10 mcg/ml.

INDICAZIONI

- Trattamento sintomatico del dolore da lieve a moderato, come [MAL DI TESTA], [MAL DI DENTI], [DISMENORREA], [CONTRATTURAZIONE MUSCOLARE] come [TORTICOLTO MUSCOLARE], [DOLORE LOMBARE], [ARTRITE] o [ARTRITE REUMATOIDE], [NEVRALGIA] come [SCIATICA], mal di gola, [DOLORE POSTOPERATORIO] o postpartum.

- Trattamento sintomatico della [FEBBRE].

INTERAZIONI

In generale, non si prevede che le interazioni con il paracetamolo siano gravi, dato il suo uso occasionale. Si prevede che le interazioni siano clinicamente significative solo nei pazienti trattati con dosi elevate, in particolare in quelli con altri fattori di rischio per epatotossicità o in quelli sottoposti a trattamento a lungo termine.

- FANS. Il paracetamolo è comunemente usato in combinazione con altri analgesici, come l'ibuprofene, per trattare la febbre nei bambini. Tuttavia, è opportuno notare che la sua somministrazione in combinazione con FANS o salicilati ad alte dosi e per periodi prolungati potrebbe aumentare il rischio di danno renale. Si raccomanda pertanto di non superare le dosi raccomandate e di limitare il trattamento combinato al minimo necessario.

- Anticoagulanti orali. A differenza dei FANS e dell'aspirina, il paracetamolo non ha attività antiaggregante piastrinica e non influenza di per sé la coagulazione del sangue, motivo per cui viene utilizzato come farmaco analgesico di scelta nei pazienti trattati con anticoagulanti orali.

Tuttavia, in caso di trattamento prolungato ad alte dosi, ma senza raggiungere dosi tossiche, potrebbe verificarsi un lieve effetto epatotossico, caratterizzato da una diminuzione della produzione di fattori della coagulazione epatica, che potrebbe aumentare l'INR in questi pazienti, con rischio di sanguinamento.

Pertanto, si raccomanda il monitoraggio di questo parametro in questi pazienti trattati con dosi elevate. Il rischio appare trascurabile nel caso di trattamenti a dose singola o in trattamenti a lungo termine con dosi < 2 g/24 h.

- Busulfano. Rischio di tossicità da busulfano, poiché il paracetamolo riduce i livelli di glutatione, la sostanza con cui il busulfano viene coniugato durante la sua eliminazione. Si raccomanda di evitare la somministrazione di paracetamolo, o di limitarne l'esposizione se non possibile, nelle 72 ore precedenti e durante il trattamento con busulfano.

- Cloramfenicolo. Il paracetamolo può favorire l'accumulo di cloramfenicolo riducendone il metabolismo epatico, con rischio di tossicità ematologica. Si consiglia il monitoraggio del paziente.

- Farmaci che ritardano lo svuotamento gastrico, come gli anticolinergici o l'exenatide. Questo ritardo potrebbe rallentare l'assorbimento del paracetamolo e l'insorgenza del suo effetto, piuttosto che la sua intensità.

- Farmaci epatotossici. Il paracetamolo ad alte dosi ha un effetto epatotossico. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante con altri farmaci epatotossici, nonché con l'alcol.

- Induttori enzimatici (contraccettivi orali contenenti estrogeni, barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Il paracetamolo è parzialmente metabolizzato dal citocromo P450, pertanto i suoi livelli plasmatici e gli effetti terapeutici possono essere ridotti se somministrato in concomitanza con un farmaco che induce potentemente il sistema microsomiale epatico. Inoltre, in caso di sovradosaggio di paracetamolo, l'induttore può aumentare la tossicità epatica a causa dell'aumentata produzione di metaboliti tossici generati da questo sistema enzimatico.

- Inibitori enzimatici (imatinib, isoniazide, propranololo). Sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di paracetamolo con farmaci che ne inibiscono il metabolismo.

- Inibitori della trascrittasi inversa (didanosina, zidovudina). Il paracetamolo può potenziare la tossicità ematologica della zidovudina. Inoltre, sia la didanosina che la zidovudina possono promuovere l'epatotossicità indotta dal paracetamolo.

- Lamotrigina. Il paracetamolo può aumentare il metabolismo della lamotrigina, riducendone gli effetti terapeutici.

- Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo). Possibile riduzione dell'assorbimento del paracetamolo. Intervallo tra le somministrazioni di un'ora.

Gli studi non hanno mostrato alcuna interazione farmacocinetica significativa con adefovir, amantadina, bloccanti H2 o inibitori della pompa protonica, argatroban, clorochina, eritromicina, litio, metotrexato, oseltamivir, sucralfato, telmisartan o zolmitriptan. Non è stata registrata alcuna interazione di alcun tipo con bloccanti alfa-1 adrenergici (doxazosina, terazosina), furosemide, letrozolo o zanamivir.

Il paracetamolo riduce leggermente l'escrezione urinaria del diazepam, sebbene i livelli plasmatici rimangano invariati.

Il paracetamolo non influisce sull'immunogenicità dei vaccini antinfluenzali e può ridurre i sintomi delle reazioni avverse ad essi.

ALLATTAMENTO

Il paracetamolo viene escreto in piccole quantità nel latte materno, con concentrazioni nel latte di 10-15 mcg/ml (simili a quelle plasmatiche) raggiunte 1-2 ore dopo una dose orale di 650 mg. Si stima che l'esposizione nel neonato sia pari all'1-2% della dose materna. Il paracetamolo e i suoi metaboliti non sono stati riscontrati nelle urine del neonato e non sono state segnalate reazioni avverse nel neonato, ad eccezione di un caso di rash maculopapulare, risoltosi senza sequele con l'interruzione del trattamento da parte della madre.

BAMBINI

Il paracetamolo è un farmaco analgesico-antipiretico comunemente usato nei bambini, compresi i più piccoli. Tuttavia, come misura precauzionale generale, il suo uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni deve essere effettuato sotto controllo medico e il suo uso deve essere limitato al minimo.

A causa del rischio di avvelenamento grave, potenzialmente fatale, si raccomanda di monitorare attentamente il dosaggio nei bambini, evitando dosi superiori a quelle raccomandate. Pertanto, si raccomanda di utilizzare la formulazione appropriata per consentire un dosaggio accurato in base al peso del bambino.

Per maggiori informazioni sul loro utilizzo nei bambini, si consiglia di consultare il dosaggio delle diverse presentazioni.

REGOLE PER UNA CORRETTA SOMMINISTRAZIONE

Il paracetamolo può essere assunto con o senza cibo. Tuttavia, l'assunzione orale a stomaco vuoto ne accelera gli effetti, ma non l'intensità.

Se si desidera un effetto più rapido, si consiglia di assumerlo lontano dai pasti.

POSOLOGIA

- Adulti, orale: 325-650 mg/4-6 h. Dose massima 3,9 g/24 h.
- Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per via orale:
* Bambini 6-10 anni: 325 mg/4-6 h. Dose massima 1625 mg/24 h.
* Bambini di 11 anni e più: 325 mg/4-6 h. Dose massima 2,6 g/24 h.
* Adolescenti dai 12 anni in su: 650 mg/4-6 h. Dose massima 3,25 g/24 h.
Una volta scomparsi i sintomi, il trattamento verrà interrotto.
Se il dolore persiste (di solito 5-10 giorni negli adulti e metà nei bambini; 2 giorni per il dolore faringeo) o la febbre (di solito 3 giorni), il peggioramento o la comparsa di altri sintomi, è opportuno consultare il medico.

DOSAGGIO IN CASO DI INSUFFICIENZA EPATICA

Usare solo sotto controllo medico, valutando la funzionalità epatica all'inizio del trattamento e periodicamente durante tutto il trattamento.

Si raccomanda di evitare dosi superiori a 2 g/24 h (orale) o 3 g (ev), con un intervallo minimo di almeno 8 h.

DOSAGGIO IN CASO DI INSUFFICIENZA RENALE

"SOMMINISTRAZIONE ORALE"

- CLcr 50-90 ml/min: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 ore.

- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 ore.

PRECAUZIONI

- [INSUFFICIENZA RENALE]. I pazienti trattati con dosi elevate per lunghi periodi di tempo possono manifestare reazioni renali avverse, pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. I pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CLcr < 10 ml/min) devono distanziare le dosi di almeno 8 ore. Non sono previsti problemi particolari con l'uso occasionale.

- [EPATOSSICITÀ]. Durante il metabolismo epatico del paracetamolo, vengono generati composti epatotossici come l'N-acetil-benzochinone immina. Questo composto viene prodotto in piccole quantità attraverso il metabolismo del citocromo P450, una via minore per il paracetamolo. Tuttavia, a dosi elevate di paracetamolo, può verificarsi la saturazione delle vie fondamentali (coniugazione con glucurone e solfato), aumentando il ruolo di questo citocromo e la conseguente produzione di benzochinone. Questa sostanza viene rapidamente detossificata con una riduzione del consumo di glutatione, trasformandosi in cisteina e acido mercapturico ed eliminata con le urine. Se la produzione di benzochinone è eccessiva, si verifica una deplezione del glutatione nell'epatocita, con conseguente danno cellulare, che potrebbe portare a una tossicità potenzialmente letale. Questa epatotossicità è una reazione avversa ritardata, i sintomi compaiono solitamente 2 giorni dopo il sovradosaggio e raggiungono il massimo dopo 4-6 giorni.

In generale, l'automedicazione dovrebbe essere limitata e il paracetamolo non dovrebbe essere utilizzato per più di 10 giorni senza consiglio medico e finché persistono i sintomi che ne hanno determinato l'uso. Allo stesso modo, si sconsiglia di superare la dose giornaliera raccomandata di 4 g per gli adulti o 60 mg/kg per i bambini.

A causa dei suoi effetti epatotossici, e tenendo conto delle sue indicazioni e dell'alternativa di altri analgesici e antipiretici, come regola generale si raccomanda di evitarne l'uso nei pazienti con malattie epatiche, tra cui [INSUFFICIENZA EPATICA], [EPATITE] o [CIRROSI EPATICA], nonché nei pazienti con altri rischi di danno epatico, come [ALCOLISMO CRONICO], [IPOVOLEMIA], [DISIDRATAZIONE] o [MALNUTRIZIONE] con bassi livelli di glutatione, o trattati con altri farmaci epatotossici.

Nei pazienti per i quali ciò non è possibile, si suggerisce di utilizzarlo a discrezione del medico, dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Si raccomanda di valutare la funzionalità epatica in questi pazienti all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Analogamente, le dosi massime da utilizzare non devono superare i 2 g/24 h (per via orale) o i 3 g/24 h (per via endovenosa).

- Allergia ai salicilati: i pazienti allergici all'aspirina solitamente non manifestano reazioni di ipersensibilità crociata con il paracetamolo. Tuttavia, sono stati segnalati casi di lieve broncospasmo in pazienti allergici all'aspirina trattati con paracetamolo.

- [DISCRASIE EMATICHE]. Il paracetamolo è stato associato a disturbi ematologici quali [LEUCOPENIA], agranulocitosi o [NEUTROPENIA]. In caso di trattamento prolungato possono essere necessari controlli periodici della conta ematica.

- Determinazione della funzionalità pancreatica. Il paracetamolo può interferire con il test della bentiromide perché viene metabolizzato ad arilamina, con conseguente falso aumento dell'acido para-aminobenzoico. Si raccomanda di interrompere il trattamento con paracetamolo almeno tre giorni prima del test.

REAZIONI AVVERSE

Il paracetamolo è generalmente ben tollerato e le reazioni avverse sono rare.

Le reazioni avverse sono descritte in base a ciascun intervallo di frequenza, considerando molto frequente (>10%), frequente (1-10%), non frequente (0,1-1%), raro (0,01-0,1%), molto raro (<0,01%) o di frequenza sconosciuta (non può essere stimata dai dati disponibili).

OVERDOSE

Sintomi: il paracetamolo può causare avvelenamenti molto gravi e potenzialmente fatali. La tossicità può iniziare con dosi singole di 6 g negli adulti o 100 mg/kg nei bambini. Dosi superiori a 20-25 g sono potenzialmente fatali. Dosi croniche superiori a 4 g/24 h possono provocare epatotossicità transitoria. Tuttavia, i pazienti trattati con altri farmaci epatotossici, induttori enzimatici o alcolismo cronico possono essere più suscettibili ai suoi effetti tossici, richiedendo dosi inferiori per produrre tossicità.

L'epatotossicità può verificarsi a livelli di Cp di paracetamolo superiori a 120 mcg/ml a 4 ore e 30 mcg/ml a 12 ore. Livelli di 300 mcg/ml a 4 ore dal sovradosaggio sono stati associati a epatotossicità nel 90% dei pazienti.

Il sovradosaggio da paracetamolo segue quattro fasi cliniche caratteristiche:

- Fase I: si manifesta entro poche ore dal sovradosaggio e fino alle prime 24 ore. Si manifesta con malessere generale, nausea e vomito, dolore addominale, pallore, sudorazione eccessiva e anoressia. La funzionalità epatica e i parametri epatici sono normali.

- Fase II: si verifica 24-36 ore dopo il sovradosaggio. Iniziano a comparire sintomi di danno epatico, come dolore addominale nel quadrante superiore destro e livelli elevati di transaminasi e bilirubina, nonché aumento del tempo di protrombina.

- Fase III: si verifica 72-96 ore dopo il sovradosaggio e coincide con il picco di epatotossicità. Possono verificarsi aumenti delle transaminasi fino a 10.000 U/L o superiori, nonché aumenti di bilirubina, glucosio, lattato e fosfato, e un tempo di protrombina elevato. Il paziente può presentare encefalopatia e coma. Occasionalmente sono stati segnalati anche necrosi tubulare renale e coinvolgimento miocardico. Il decesso può verificarsi a causa di insufficienza epatica fulminante con necrosi epatica.

- Fase IV: si verifica 7-8 giorni dopo il sovradosaggio. I pazienti sopravvissuti alla fase precedente guariscono.

Il rischio di avvelenamento grave da paracetamolo dipende dalla via di somministrazione e dalle condizioni d'uso. Pertanto, non è previsto un avvelenamento grave in caso di sovradosaggio con supposte (può essere previsto in caso di ingestione, sebbene non sia comune), o nel caso di iniettabili (a causa del loro utilizzo in ospedale, sotto controllo medico, sebbene si siano verificati casi di avvelenamento grave dovuti a un dosaggio errato della quantità di paracetamolo o del volume della soluzione iniettabile). Tuttavia, non può essere escluso in nessuna circostanza.

Trattamento: In caso di sovradosaggio orale, e preferibilmente entro 4 ore dall'ingestione, è necessario eseguire aspirazione e lavanda gastrica, insieme alla somministrazione di carbone attivo, riducendo l'assorbimento del paracetamolo.

L'N-acetilcisteina è l'antidoto specifico per il sovradosaggio di paracetamolo. L'N-acetilcisteina può essere somministrata per via orale negli adulti e per via parenterale negli adulti e nei bambini.

- Via endovenosa: la dose da somministrare è di 300 mg/kg, in un periodo di 20 h e 15 minuti, secondo il seguente schema:

* Adulti: inizialmente 150 mg/kg (equivalenti a 0,75 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) per via endovenosa lenta o diluiti in 200 ml di siero glucosidico al 5%, per 15 min.

Quindi 50 mg/kg (0,25 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) diluiti in 500 ml di siero di glucosio al 5% sotto forma di infusione endovenosa per 4 ore.

Infine 100 mg/kg (0,50 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) diluiti in 1.000 ml di siero glucosidico al 5% sotto forma di infusione endovenosa per 16 h.

* Bambini: verrà somministrato lo stesso regime, sebbene il volume delle soluzioni per infusione verrà adattato all'età e al peso del bambino per evitare la congestione vascolare polmonare.

L'efficacia del trattamento parenterale con N-acetilcisteina è massima se somministrata entro 8 ore dal sovradosaggio, per poi diminuire gradualmente fino a diventare inefficace dopo 3 ore.

La somministrazione di N-acetilcisteina può essere interrotta quando i livelli plasmatici di paracetamolo sono inferiori a 200 mcg/ml.

- Somministrazione orale (solo per adulti): inizialmente 140 mg/kg, seguiti da 17 dosi da 70 mg/kg ogni 4 ore. La dose deve essere diluita in acqua, bevande a base di cola, succo d'arancia o succo d'uva fino a una concentrazione finale del 5%, poiché ha un sapore sgradevole e può causare irritazione o sclerosi. Se la dose viene vomitata entro 1 ora, deve essere ripetuta.

Se necessario, verrà somministrato diluito in acqua attraverso un sondino duodenale.

Se il paziente manifesta sintomi di epatotossicità, la funzionalità epatica deve essere monitorata ogni 24 ore.