ACTIE EN MECHANISME

Paracetamol is een derivaat van para-aminofenol met pijnstillende en koortsverlagende eigenschappen.

* Pijnstillend effect. Het werkingsmechanisme is nog niet volledig opgehelderd, maar het lijkt voornamelijk te worden gemedieerd door de centrale remming van cyclooxygenase, met name COX-2, waardoor de prostaglandinesynthese afneemt. Het heeft ook een perifeer effect door de opwekking van de pijnlijke zenuwimpuls te blokkeren. Een mogelijk perifeer effect wordt ook verondersteld via remming van de prostaglandinesynthese, activering van de CB1-cannabinoïdereceptor, modulatie van serotonerge of opioïde signaalroutes, remming van de stikstofmonoxidesynthese of door substance P geïnduceerde hyperalgesie.

* Koortsverlagende werking. Het werkt in op het thermoregulerende centrum in de hypothalamus, remt de synthese van prostaglandinen en de effecten van endogene pyrogenen, wat resulteert in perifere vasodilatatie, een verhoogde bloedtoevoer naar de huid en verhoogde transpiratie, die bijdragen aan warmteverlies.

Bij dezelfde dosering wordt aangenomen dat het een vergelijkbare pijnstillende en koortsverlagende werking heeft als acetylsalicylzuur (ASA). De effecten zijn maximaal na 1-3 uur en houden 3-4 uur aan.

In tegenstelling tot aspirine en andere NSAID's vertoont het geen noemenswaardige ontstekingsremmende werking, behalve bij sommige niet-reumatische aandoeningen, hoewel dit niet significant is. Een voordeel ten opzichte van NSAID's is dat het de prostaglandinesynthese in de maag niet alleen niet remt, maar deze zelfs lijkt te stimuleren, waardoor gastro-intestinale bijwerkingen worden vermeden. Het heeft evenmin een bloedplaatjesremmende werking.

SPECIALE WAARSCHUWINGEN

Hoewel het de ontsteking niet significant vermindert, zijn er zeer positieve effecten waargenomen bij artritis in de knie, waarschijnlijk vanwege de pijnstillende werking.

- Monitoring:

* Nierfunctie en bloedbeeld bij patiënten die gedurende langere tijd behandeld worden.

* Leverfunctie bij aanvang en periodiek bij patiënten met een hoog risico op hepatotoxiciteit.

PATIËNTENADVIES

Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Inname zonder voedsel versnelt de pijnstillende werking, maar niet de intensiteit ervan.

Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het middel niet langer dan 10 dagen zonder overleg met een arts. Stop de behandeling zodra de symptomen verdwijnen.

- Raadpleeg uw arts en/of apotheker als de pijn na 5-10 dagen behandeling aanhoudt (3-5 dagen bij kinderen; 2 dagen bij keelpijn), de koorts langer dan 3 dagen aanhoudt, of als de symptomen verergeren of er nieuwe symptomen optreden.

Patiënten die regelmatig grote hoeveelheden alcohol consumeren (3 of meer glazen per dag) dienen hun paracetamol-inname te beperken om leverschade te voorkomen.

- Raadpleeg bij een overdosis een arts en/of apotheker, ook als er geen symptomen optreden.

CONTRA-INDICATIES

- [ALLERGIE VOOR PARACETAMOL] of voor een ander bestanddeel van het geneesmiddel.

- Ernstige en actieve leveraandoening.

GEVORDERDE LEEFTIJD

Bij oudere patiënten is een verminderde eliminatie waargenomen. Sommige fabrikanten adviseren de dosis met 25% te verlagen ten opzichte van jongere volwassenen, terwijl anderen deze voorzorgsmaatregel niet nodig achten.

ZWANGERSCHAP

Veiligheid voor dieren : Er zijn geen teratogene effecten waargenomen in dierstudies.

Veiligheid bij mensen : Uitgebreide gegevens bij zwangere vrouwen wijzen op de afwezigheid van foetale/neonatale toxiciteit of aangeboren afwijkingen. Epidemiologische studies naar de neurologische ontwikkeling van kinderen die in de baarmoeder aan paracetamol zijn blootgesteld, laten onduidelijke resultaten zien.

Paracetamol passeert de placentabarrière. Er zijn verschillende cohortstudies uitgevoerd naar de veiligheid van orale paracetamol bij zwangere vrouwen. Deze studies toonden geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, hartafwijkingen of miskraam aan. Er zijn echter aanwijzingen dat het gebruik ervan tijdens de laatste twee trimesters mogelijk gepaard gaat met een verhoogd risico op piepende ademhaling in het eerste levensjaar van het kind.

Er zijn geïsoleerde gevallen bekend van ernstige bijwerkingen bij kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap paracetamol hebben gebruikt, waaronder ernstige bloedarmoede, levertoxiciteit en niertoxiciteit (de laatste twee waren fataal). Deze symptomen bleken echter te worden veroorzaakt door een overdosis bij de moeder.

Orale paracetamol, in de aanbevolen dosering en naar behoefte gebruikt, wordt beschouwd als een veilig pijnstillend en koortsverlagend middel tijdens de zwangerschap. Het is vlak voor de bevalling gebruikt bij vrouwen met koorts als gevolg van chorioamnionitis, waarbij een significante verbetering van de toestand van de foetus en de pasgeborene werd waargenomen nadat de temperatuur van de moeder was genormaliseerd. Het gebruik ervan in hoge doseringen of gedurende langere perioden kan echter gepaard gaan met levertoxiciteit bij de foetus.

Omgekeerd wordt, vanwege het gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij zwangere vrouwen, aangeraden om het middel niet parenteraal toe te dienen, tenzij de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.

Effecten op de vruchtbaarheid : In dierstudies leidde paracetamol bij hoge doses tot atrofie van de testikels en een verminderde spermaproductie. Het is onbekend of deze gegevens ook van toepassing zijn op mensen.

FARMACOKINETIEK

- Absorptie: de therapeutische concentratie ligt rond de 10 mcg/ml.

INDICATIES

- Symptomatische behandeling van lichte tot matige pijn, zoals [HOOFDPIJN], [TANDPIJN], [DYSMENORROE], [SPIER- EN BEWEGINGSPIJN] zoals [SPIERCONTRACTUUR], [TORTICOLLIS], [LUMBALGIE], [ARTHROSE] of [REUMATOÏDE ARTRITIS], [NEURALGIE] zoals [ISCHIATICA], keelpijn, [POSTOPERATIEVE PIJN] of postpartumpijn.

- Symptomatische behandeling van [KOORTS].

INTERACTIES

Over het algemeen worden er geen ernstige interacties met paracetamol verwacht vanwege het incidentele gebruik ervan. Klinisch significante interacties worden alleen verwacht bij patiënten die met hoge doses worden behandeld, vooral als er andere risicofactoren voor levertoxiciteit aanwezig zijn, of bij langdurige behandelingen.

- NSAID's. Paracetamol wordt vaak gebruikt in combinatie met andere pijnstillers, zoals ibuprofen, om koorts bij kinderen te behandelen. Het is echter belangrijk om te weten dat toediening ervan in combinatie met NSAID's of salicylaten in hoge doses en gedurende langere perioden het risico op nierschade kan verhogen. Daarom wordt aangeraden de aanbevolen doseringen niet te overschrijden en de gecombineerde behandeling te beperken tot het minimaal noodzakelijke.

- Orale anticoagulantia. In tegenstelling tot NSAID's en acetylsalicylzuur heeft paracetamol geen bloedplaatjesremmende werking en beïnvloedt het de bloedstolling op zich niet. Daarom wordt het gebruikt als pijnstiller bij patiënten die met orale anticoagulantia worden behandeld.

Bij langdurige behandeling en hoge doseringen, maar zonder dat er toxische niveaus worden bereikt, kan echter een licht hepatotoxisch effect optreden. Dit wordt gekenmerkt door een afname van de productie van leverstollingsfactoren, wat de INR-waarde van deze patiënten kan verhogen en het risico op bloedingen kan vergroten.

Daarom wordt monitoring van deze parameter aanbevolen bij deze patiënten die met hoge doses worden behandeld. Het risico lijkt verwaarloosbaar bij eenmalige behandelingen of langdurige behandelingen met doses < 2 g/24 uur.

- Busulfan. Risico op busulfanvergiftiging, aangezien paracetamol de glutathionspiegel verlaagt. Glutathion is een stof waarmee busulfan tijdens de eliminatie wordt geconjugeerd. Het wordt aanbevolen om paracetamolgebruik te vermijden, of de blootstelling eraan te beperken indien dit niet mogelijk is, gedurende 72 uur vóór en tijdens de busulfanbehandeling.

- Chloramfenicol. Paracetamol kan de accumulatie van chloramfenicol bevorderen door de levermetabolisatie ervan te verminderen, met een risico op hematologische toxiciteit. Patiëntmonitoring wordt aanbevolen.

- Geneesmiddelen die de maaglediging vertragen, zoals anticholinergica of exenatide. Deze vertraging kan de absorptie van paracetamol en het begin van de werking ervan vertragen, in plaats van de intensiteit ervan.

- Levertoxische geneesmiddelen. Paracetamol heeft in hoge doses een levertoxisch effect. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik met andere levertoxische geneesmiddelen en met alcohol te vermijden.

- Enzyminductoren (oestrogene orale anticonceptiva, barbituraten, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine). Paracetamol wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450, waardoor de plasmaconcentratie en therapeutische effecten ervan kunnen worden verminderd indien het wordt toegediend met een krachtige inductor van het hepatische microsomale systeem. Bovendien kan de inductor bij een overdosis paracetamol de levertoxiciteit verhogen als gevolg van een verhoogde productie van toxische metabolieten die door dit enzymsysteem worden gegenereerd.

- Enzymremmers (imatinib, isoniazide, propranolol). Er zijn meldingen van verhoogde paracetamolspiegels in het plasma bij geneesmiddelen die de stofwisseling ervan remmen.

- Reverse transcriptaseremmers (didanosine, zidovudine). Paracetamol kan de hematologische toxiciteit van zidovudine versterken. Omgekeerd kunnen zowel didanosine als zidovudine het risico op hepatotoxiciteit door paracetamol verhogen.

- Lamotrigine. Paracetamol kan de afbraak van lamotrigine versnellen, waardoor de therapeutische werking ervan afneemt.

- Ionwisselingsharsen (cholestyramine, colestipol). Mogelijk verminderde absorptie van paracetamol. Dien de middelen met een tussenpoos van één uur toe.

Uit onderzoek is gebleken dat er geen significante farmacokinetische interacties zijn met adefovir, amantadine, H2-antihistaminica of protonpompremmers, argatroban, chloroquine, erytromycine, lithium, methotrexaat, oseltamivir, sucralfaat, telmisartan of zolmitriptan. Er zijn evenmin interacties van welke aard dan ook waargenomen met alfa-1-adrenerge blokkers (doxazosine, terazosine), furosemide, letrozol of zanamivir.

Paracetamol vermindert de uitscheiding van diazepam via de urine enigszins, hoewel de plasmaconcentratie onveranderd blijft.

Paracetamol heeft geen invloed op de immunogeniteit van griepvaccins en kan de symptomen van bijwerkingen ervan verminderen.

LACTATIE

Veiligheid voor dieren: geen gegevens beschikbaar.

Veiligheid bij mensen: Paracetamol wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk en bereikt concentraties van 10-15 mcg/ml (vergelijkbaar met de plasmaconcentraties) binnen 1-2 uur na een orale dosis van 650 mg. De blootstelling van de baby wordt geschat op 1-2% van de dosis van de moeder. Paracetamol en de metabolieten ervan zijn niet aangetroffen in de urine van de baby en er zijn geen bijwerkingen gemeld bij de baby, met uitzondering van één geval van maculopapulaire huiduitslag, die zonder restverschijnselen verdween nadat de moeder was gestopt met het gebruik van paracetamol.

KINDEREN

Paracetamol is een pijnstillend en koortsverlagend middel dat veelvuldig wordt gebruikt bij kinderen, waaronder peuters. Uit voorzorg dient het gebruik ervan bij kinderen jonger dan 3 jaar echter onder medisch toezicht te gebeuren en tot een minimum beperkt te worden.

Vanwege het risico op ernstige, mogelijk fatale vergiftiging, wordt nauwlettende controle van de dosering bij kinderen aanbevolen, waarbij doses die de aanbevolen dosis overschrijden, moeten worden vermeden. Daarom moet de juiste toedieningsvorm worden gebruikt om een ​​nauwkeurige dosering voor het kind mogelijk te maken, afgestemd op het gewicht.

Voor meer informatie over het gebruik bij kinderen is het raadzaam de dosering van de verschillende toedieningsvormen te raadplegen.

RICHTLIJNEN VOOR EEN JUISTE TOEDIENING

Paracetamol kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Inname op een lege maag versnelt echter de werking van paracetamol, hoewel de intensiteit ervan niet toeneemt.

Als een sneller effect gewenst is, wordt aangeraden het middel zonder voedsel in te nemen.

POSOLOGIE

- Volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar, oraal: 1 g/4-6 uur. Maximale dosis 4 g/24 uur.
- Ouderen, oraal: mogelijk is een dosisverlaging tot 25% ten opzichte van volwassenen nodig.
Zodra de symptomen verdwijnen, wordt de behandeling stopgezet.
Als de pijn aanhoudt (meestal 5-10 dagen voor volwassenen en de helft daarvan voor kinderen; 2 dagen bij keelpijn) of als de koorts aanhoudt (meestal 3 dagen), verergert of als er andere symptomen optreden, moet u uw arts raadplegen.

DOSERING BIJ LEVERINSUPFICIËNTIE

Uitsluitend gebruiken onder medisch toezicht, waarbij de leverfunctie aan het begin van de behandeling en periodiek gedurende de behandeling wordt gecontroleerd.

Het wordt aanbevolen om doses hoger dan 2 g/24 uur (oraal) of 3 g (intraveneus) te vermijden, met een minimale tussenpoos van ten minste 8 uur.

DOSERING BIJ NIERINSUPFICIËNTIE

"ORALE TOEDIENING"

- CLcr 50-90 ml/min: geen doseringsaanpassing nodig.

- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 uur.

- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 uur.

VOORZORGSMAATREGELEN

- [NIERENINSUPFICIËNTIE]. Patiënten die gedurende lange tijd met hoge doses worden behandeld, kunnen bijwerkingen aan de nieren ondervinden; daarom wordt monitoring van de nierfunctie aanbevolen. Patiënten met nierfalen in het eindstadium (CLcr < 10 ml/min) dienen de doses met een tussenpoos van ten minste 8 uur in te nemen. Bij incidenteel gebruik worden geen bijzondere problemen verwacht.

- [HEPATOTOXICITEIT]. Tijdens de hepatische metabolisatie van paracetamol worden hepatotoxische verbindingen zoals N-acetylbenzochinonimine gevormd. Deze verbinding wordt in kleine hoeveelheden geproduceerd via cytochroom P450-metabolisme, een secundaire route voor paracetamol. Bij hoge doses paracetamol kan echter verzadiging van de belangrijkste routes (glucuronidatie en sulfaatconjugatie) optreden, waardoor de rol van dit cytochroom toeneemt en de productie van benzochinon toeneemt. Deze stof wordt snel ontgift met een verlaagd glutathionverbruik, waarbij het wordt omgezet in cysteïne en mercaptuurzuur, die via de urine worden uitgescheiden. Als de benzochinonproductie excessief is, treedt glutathiondepletie op in de hepatocyt, wat leidt tot celbeschadiging die levensbedreigende toxiciteit kan veroorzaken. Deze hepatotoxiciteit is een vertraagde bijwerking; symptomen verschijnen meestal 2 dagen na de overdosis en bereiken een piek na 4-6 dagen.

Over het algemeen moet zelfmedicatie worden beperkt en mag paracetamol niet langer dan 10 dagen zonder medisch advies worden gebruikt, en alleen zolang de symptomen die aanleiding gaven tot het gebruik ervan aanhouden. Evenmin is het raadzaam de aanbevolen dagelijkse dosis van 4 g voor volwassenen of 60 mg/kg voor kinderen te overschrijden.

Vanwege de hepatotoxische effecten, en gezien de indicaties en het alternatief van andere analgetica en antipyretica, wordt over het algemeen afgeraden om het te gebruiken bij patiënten met leveraandoeningen, waaronder [leverfalen], [hepatitis] of [levercirrose], evenals bij patiënten met andere risico's op leverschade, zoals [chronisch alcoholisme], [hypovolemie], [uitdroging] of [ondervoeding] met lage glutathionspiegels, of die behandeld worden met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Bij patiënten voor wie dit niet mogelijk is, wordt gebruik onder medisch toezicht aanbevolen, na een zorgvuldige afweging van de baten en risico's. Het wordt aanbevolen om bij deze patiënten de leverfunctie te controleren aan het begin van de behandeling en vervolgens periodiek gedurende de behandelingsduur. De maximale dosering mag bovendien niet hoger zijn dan 2 g/24 uur (oraal) of 3 g/24 uur (intraveneus).

- Salicylaatallergie: Patiënten met een allergie voor acetylsalicylzuur ervaren doorgaans geen kruisovergevoeligheidsreacties met paracetamol. Er zijn echter gevallen van milde bronchospasmen gemeld bij patiënten met een acetylsalicylzuurallergie die met paracetamol werden behandeld.

- [BLOEDDYSCRASIEËN]. Paracetamol is in verband gebracht met hematologische aandoeningen zoals [LEUKOPENIE], agranulocytose of [NEUTROPENIE]. Bij langdurige behandeling kunnen periodieke bloedonderzoeken nodig zijn.

- Bepaling van de pancreasfunctie. Paracetamol kan de bentiromide-test beïnvloeden doordat het wordt gemetaboliseerd tot arylamine, wat leidt tot een valse verhoging van para-aminobenzoëzuur. Het wordt aanbevolen om de behandeling met paracetamol ten minste drie dagen vóór de test te staken.

BIJWERKINGEN

Paracetamol wordt over het algemeen goed verdragen en bijwerkingen komen zelden voor.

Bijwerkingen worden beschreven aan de hand van elk frequentie-interval en worden als zeer vaak (>10%), vaak (1-10%), soms (0,1-1%), zelden (0,01-0,1%), zeer zelden (<0,01%) of van onbekende frequentie (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens) beschouwd.

OVERDOSIS

Symptomen: Paracetamol kan zeer ernstige en mogelijk fatale vergiftiging veroorzaken. Toxiciteit kan al optreden bij eenmalige doses van 6 g bij volwassenen of 100 mg/kg bij kinderen. Doses boven de 20-25 g zijn potentieel dodelijk. Chronische doses van meer dan 4 g/24 uur kunnen leiden tot tijdelijke levertoxiciteit. Patiënten die behandeld worden met andere levertoxische geneesmiddelen, enzyminductoren of die chronisch alcoholist zijn, zijn echter mogelijk gevoeliger voor de toxische effecten en hebben lagere doses nodig om toxiciteit te veroorzaken.

Levertoxiciteit kan optreden bij paracetamolconcentraties hoger dan 120 mcg/ml na 4 uur en 30 mcg/ml na 12 uur. Concentraties van 300 mcg/ml na 4 uur na een overdosis zijn in 90% van de gevallen in verband gebracht met levertoxiciteit.

Een overdosis paracetamol doorloopt vier karakteristieke klinische stadia:

- Fase I: treedt enkele uren na de overdosis op en duurt tot 24 uur. Deze fase kenmerkt zich door algehele malaise, misselijkheid en braken, buikpijn, bleekheid, overmatig zweten en gebrek aan eetlust. De leverfunctie en leverparameters zijn normaal.

- Fase II: treedt 24-36 uur na de overdosis op. Symptomen van leverschade beginnen zich te manifesteren, zoals buikpijn in de rechterbovenbuik en verhoogde waarden van transaminasen en bilirubine, evenals een verlengde protrombinetijd.

- Fase III: Deze fase treedt 72-96 uur na de overdosis op en valt samen met de piek van de hepatotoxiciteit. De transaminasespiegels kunnen stijgen tot 10.000 U/L of hoger, samen met een toename van bilirubine, glucose, lactaat en fosfaat, evenals een verlengde protrombinetijd. De patiënt kan encefalopathie en coma vertonen. Niertubulaire necrose en myocardbeschadiging zijn ook incidenteel gemeld. Overlijden kan het gevolg zijn van fulminant leverfalen met levernecrose.

- Fase IV: treedt 7-8 dagen na de overdosis op. Herstel van de patiënten die de vorige fase hebben overleefd.

Het risico op ernstige paracetamolvergiftiging hangt af van de toedieningsweg en de gebruiksomstandigheden. Ernstige vergiftiging wordt daarom niet verwacht bij een overdosis met zetpillen (hoewel het mogelijk is bij inslikken, wat zelden voorkomt) of met injecteerbare vormen (vanwege het gebruik ervan in ziekenhuizen onder medisch toezicht, hoewel er gevallen van ernstige vergiftiging zijn voorgekomen door verwarring over de dosis paracetamol of het volume van de injectievloeistof). Het kan echter niet volledig worden uitgesloten.

Behandeling: In geval van orale overdosering, en bij voorkeur binnen 4 uur na inname, zal maagspoeling en aspiratie worden uitgevoerd, samen met toediening van geactiveerde kool, om de absorptie van paracetamol te verminderen.

N-acetylcysteïne is het specifieke tegengif voor een overdosis paracetamol. N-acetylcysteïne kan oraal worden toegediend bij volwassenen en parenteraal bij volwassenen en kinderen.

- Intraveneuze toediening: de toe te dienen dosis bedraagt ​​300 mg/kg, verdeeld over een periode van 20 tot 15 minuten, volgens het volgende schema:

* Volwassenen: aanvankelijk 150 mg/kg (gelijk aan 0,75 ml/kg van een 20% waterige oplossing met pH 6,5) via langzame intraveneuze injectie of verdund in 200 ml van een 5% glucoseoplossing, gedurende 15 minuten.

Vervolgens werd 50 mg/kg (0,25 ml/kg van een 20% waterige oplossing met pH 6,5) verdund in 500 ml 5% glucoseserum als intraveneuze infusie gedurende 4 uur toegediend.

Ten slotte werd 100 mg/kg (0,50 ml/kg van een 20% waterige oplossing met pH 6,5) verdund in 1000 ml 5% glucoseserum als intraveneuze infusie gedurende 16 uur toegediend.

* Kinderen: hetzelfde behandelingsschema wordt gevolgd, maar het volume van de infusievloeistof wordt aangepast aan de leeftijd en het gewicht van het kind om pulmonale vaatcongestie te voorkomen.

De effectiviteit van parenterale behandeling met N-acetylcysteïne is maximaal wanneer het binnen 8 uur na de overdosis wordt toegediend, waarna de effectiviteit geleidelijk afneemt tot het na 15 uur niet meer werkt.

De toediening van N-acetylcysteïne kan worden gestaakt wanneer de plasmaconcentratie van paracetamol lager is dan 200 mcg/ml.

- Orale toediening (alleen volwassenen): Aanvankelijk 140 mg/kg, gevolgd door 17 doses van 70 mg/kg om de 4 uur. De dosis moet worden verdund met water, cola of sinaasappel- of druivensap tot een eindconcentratie van 5%, omdat het een onaangename smaak heeft en irritatie of sclerotische verharding kan veroorzaken. Als de dosis binnen 1 uur wordt uitgebraakt, moet deze worden herhaald.

Indien nodig wordt het, verdund met water, via een duodenumsonde toegediend.

Als de patiënt symptomen van hepatotoxiciteit vertoont, moet de leverfunctie elke 24 uur worden gecontroleerd.